Ipogonadismo e infertilità nei maschi affetti da β–talassemia major

Sommario:

L’ottimizzazione dei principali presidi terapeutici ha determinato un aumento della qualità della vita e della sopravvivenza dei pazienti β -talassemici. Contemporaneamente a questo fenomeno si è osservato una aumento delle complicanze legate alla emosiderosi. Gli organi maggiormente colpiti sono fegato, cuore e ghiandole endocrine. L’ipogonadismo è l’endocrinopatia più frequente nel paziente β –talassemico.

Introduzione:

La β-talassemia major o anemia mediterranea è la più comune emoglobinopatia a trasmissione ereditaria recessiva, caratterizzata da difetto di sintesi delle catene β-globiniche. I portatori sani in eterozigosi sono asintomatici. La malattia si manifesta in maniera proteiforme in omozigosi e la manifestazione principale è l’anemia ipocromica microcitica più o meno grave con eritropoiesi inefficace ed emolisi. Il nome talassemia sta ad indicare la particolare distribuzione in ambienti paludosi o acquitrinosi (Thalassa= mare) ed il termine Mediterranea alla elevata prevalenza nel bacino del Mediterraneo. E’ presente infatti in Sardegna, nel delta del Po, in Puglia, in Sicilia, nel Nord Africa, in Grecia e nella Spagna Meridionale. Al di fuori del bacino del Mediterraneo vi sono numerosi pazienti anche nel sud-est Asiatico, nel Pacifico Meridionale, nel Medio Oriente ed in alcune zone dell’India. Si stima che circa l’ 1.5 % (80-90.000.000 di persone) della popolazione mondiale sia portatore sano di β-talassemia e che ogni anno circa 60.000 individui nascano affetti da β-talassemia. L’ incidenza mondiale di nati talassemici è di circa 1: 100.000 ed in Europa di 1: 10.000. In Italia si calcola che ci siano circa 2.500.000 portatori sani (eterozigoti) di β-talassemia e 6.000 malati in omozigosi; la prevalenza Italiana dei portatori sani varia tra il 2.4% del Lazio fino ad arrivare al 12.5% in Sardegna. Solo in Sardegna ci sono infatti circa 300.000 portatori sani. Questo dato fa si che sia facile che si formi una coppia a rischio di avere un figlio malato di β-talassemia in omozigosi e le ultime stime riportano circa 1.000 malati in Sardegna.

Il quadro clinico e la gravità sono eterogenei. Negli ultimi 2-3 decenni l’ottimizzazione dei principali presidi terapeutici (regime trasfusionale e ferro chelazione) ha determinato un netto aumento sia della qualità della vita che della sopravvivenza [1-2]. Contemporaneamente a questo fenomeno si è osservato una aumento delle complicanze a carico di diversi organi ed apparati e prevalentemente insufficienza epatica, insufficienza cardiaca, endocrinopatie. L’ipogonadismo maschile è una condizione clinica e laboratoristica caratterizzata dalla riduzione più o meno marcata dei caratteri sessuali secondari conseguente a deficitaria produzione di ormoni androgeni o ad alterata sensibilità dei recettori androgenici. Il deficit di testosterone nel maschio determina pressoché costantemente alterazioni della produzione di spermatozoi e quindi della fertilità. In relazione alla sede del danno si parla di ipogonadismo primitivo nel caso in cui sia danneggiato primitivamente il testicolo o secondario/centrale se il danno è ipofisario o ipotalamico. L’ipogonadismo può essere congenito o acquisito. In relazione all’epoca di insorgenza il quadro clinico sarà differente a seconda che il deficit di testosterone insorga in epoca prepuberale o postpuberale [3-4].

Eziopatogenesi delle complicanze d’organo nella β-talassemia:

Il principale responsabile delle complicanze a lungo termine nei pazienti talassemici è il sovraccarico di ferro dovuto alle frequenti trasfusioni ed alla eritropoiesi inefficace. L’emosiderosi infatti determina danno a carico di vari organi. Il ferro ha un effetto catalitico con conseguente produzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS) che determinano un danno ossidativo mediante perossidazione lipidica delle membrane cellulari e riduzione della produzione di sostanze antiossidanti [5]. La propensione ad accumulare ferro varia nei differenti tessuti in relazione alla ricchezza in recettori per la transferrina. Gli organi più ricchi di questi recettori sono il fegato, il cuore e le ghiandole endocrine. L’ipofisi anteriore è estremamente sensibile allo stress ossidativo dei ROS soprattutto nella sua componente secernente ormone della crescita (GH) e gonadotropine (FSH e LH). Infatti i pazienti beta talassemici con emosiderosi mostrano una elevata prevalenza sia di ipogonadismo ipogonadotropo acquisito che di deficit di GH. Tanto maggiori sono i livelli di ferritina tanto più è probabile l’insorgenza di complicanze da accumulo di ferro. L’ipogonadismo ipogonadotropo è comunque l’endocrinopatia più frequente nei pazienti beta talassemici.

Altre cause potenzialmente responsabili dell’ipogonadismo sono l’anemia e l’ipossia cronica, il danno di cuore e fegato ed il particolare genotipo (maggiore prevalenza di ipogonadismo anche senza correlazione con ferritina in talassemici β⁰/β⁰ e β⁰/β⁺) [6]. Il dato radiologico che meglio descrive il sovraccarico marziale ipofisario è la ridotta intensità di segnale dell’adenoipofisi nelle sequenze T2 della RMN [7].

Endocrinopatie nei pazienti con beta-talassemia:

Le ghiandole endocrine sono tra gli organi che più spesso e più gravemente vengono danneggiati dal sovraccarico di ferro. Sebbene le endocrinopatie possano causare decesso in un numero esiguo di casi, esse sono in grado di peggiorare nettamente la qualità di vita dei pazienti talassemici. Le principali alterazioni ormonali in corso di talassemia, in entrambi i sessi, sono: bassa statura e ridotta velocità di crescita staturale, ipotiroidismo, ipoparatiroidismo, intolleranza glicidica e diabete mellito, ritardato o mancato sviluppo puberale da ipogonadismo (tabella 1) [8].

Ipogonadismo nel paziente maschio β-talassemico:

L’ipogonadismo è la più frequente endocrinopatia nel paziente β talassemico. Si tratta prevalentemente di un ipogonadismo secondario (ipogonadotropo) da danno delle cellule gonadotrope dell’ipofisi anteriore. In questo caso i dati di laboratorio evidenzieranno un testosterone totale al di sotto dei limiti della norma e gonadotropine inappropriatamente basse o normali. Più raramente il danno è anche testicolare (ipogonadismo ipergonadotropo con testosterone totale basso e gonadotropine elevate). Anche questa forma di ipogonadismo consegue ad accumulo marziale, con comparsa di alterazioni strutturali dei tubuli seminiferi, fibrosi interstiziale e riduzione delle cellule del Leydig. I differenti studi finora pubblicati mostrano una prevalenza di ipogonadismo nel paziente talassemico elevata e variabile (dal 15 al 90 % dei soggetti studiati) ma è verosimile che i dati siano spesso sottostimati. Un controllo ottimale del sovraccarico di ferro deve precedere obbligatoriamente l’insorgenza del danno pena la mancata reversibilità dello stesso. Il momento in cui insorge il danno è generalmente l’inizio della seconda decade di vita. Il disturbo più frequentemente manifesto è pertanto ad esordio prepuberale o puberale: 97-99% e si manifesta come ritardato o assente sviluppo puberale (Tanner I) o arresto puberale ad uno stadio di Tanner compreso tra II e IV. Molto più raro è l’esordio postpuberale ( 1-3%) ed in questo caso il quadro clinico è quello del classico ipogonadismo ad insorgenza postpuberale. Il trapianto di midollo osseo è una strategia terapeutica definitiva sempre più frequentemente percorribile nei pazienti affetti da β-talassemia. L’ utilizzo dei farmaci citotossici necessari per la buona riuscita del trapianto può determinare un quadro di ipogonadismo ipergonadotropo conseguente all’azione lesiva gonadica degli stessi. A seconda dell’ epoca di insorgenza dell’ipogonadismo si distinguerà una forma prepuberale ed una postpuberale. Nel primo caso, oltre ai classici sintomi dell’ ipogonadismo quali calo della libido e deficit erettile, saranno presenti proporzioni scheletriche eunucoidi, infantilismo sessuale, assenza di modificazioni del timbro della voce che rimane con caratteristiche infantili e mancato inizio della spermatogenesi. Nel caso del deficit androgenico ad insorgenza postpuberale si osserverà una regressione di grado variabile dei caratteri sessuali secondari, infertilità e disfunzione sessuale (tabella 2) [9-11]. L’ipogonadismo è confermato anche dai test di stimolo con fattore di rilascio delle gonadotropine (GnRH) che mostrano una ridotta/assente risposta ipofisaria a conferma del danno gonadotropo da emosiderosi. Un ulteriore dato a supporto del danno ipofisario è l’alterazione della secrezione di LH e FSH dopo stimolo con GnRH anche nei soggetti beta talassemici con normali livelli di testosterone. Nella stragrande maggioranza dei soggetti studiati si osservano quadri più o meno severi di oligospermia fino alla azoospermia [12-13].

Terapia dell’ipogonadismo:

Una diagnosi precoce dell’ipogonadismo è fondamentale per ridurre le complicanze dello stesso e migliorare la qualità di vita di questi pazienti. Il valore di testosterone al di sotto del quale trattare è stato oggetto di differenti studi della letteratura scientifica. I dati europei mostrano come un valore di testosterone totale al di sotto di 8 nmol/L in due occasioni random, con prelievo mattutino, sia sicuramente diagnostico di ipogonadismo. Valori compresi tra 8 e 12 nmol/L (230-350 ng/dl) necessitano del dosaggio di SHBG e Albumina per la determinazione del testosterone libero calcolato (www.issam.ch) (valori normali: >65 pg/ml o 6.5 ng/dl o > 225 pmol/L) [14-15]. I farmaci cardine della terapia dell’ipogonadismo maschile sono il testosterone per il ripristino delle funzioni sessuali e/o per lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e le gonadotropine per l’induzione della spermatogenesi. Entrambi i presidi terapeutici possono essere utilizzati per l’induzione dello sviluppo puberale. Il testosterone però non determina lo sviluppo dei testicoli e né l’induzione della spermatogenesi, risultati ottenibili mediante l’utilizzo delle gonadotropine se il testicolo non è danneggiato da altre patologie o, in questo caso, dal sovraccarico di ferro (tabella 3).

Testosterone:

Qualora il paziente non desideri ripristinare la fertilità mediante stimolo della spermatogenesi, il testosterone rappresenta la terapia d’elezione dell’ipogonadismo maschile. Esistono differenti formulazioni di testosterone (orali, parenterali a breve e lunga emivita, transdermiche in cerotto o in gel). La scelta dipende dalle caratteristiche farmacocinetiche, dai costi e dalle preferenze del paziente. I risultati attesi saranno un miglioramento dei sintomi sessuali, un ripristino dei caratteri sessuali secondari ed un miglioramento della qualità della vita. E’ inoltre importante sottolineare che l’ipogonadismo non trattato rappresenta un fattore di rischio per osteoporosi, per alterazioni del tono dell’umore, per malattie cardiovascolari e che determini un aumentato rischio di mortalità. La terapia sostitutiva con testosterone riduce questi rischi [16-18]. A lungo si è creduto che il testosterone potesse avere effetti negativi sul sistema cardiovascolare e per tale motivo, per tanti anni, molti pazienti ipogonadici maschi, spesso gravati da complicanze cardiache conseguenti all’emosiderosi, non sono stati trattati con la terapia sostitutiva. In realtà nessuno studio trasversale o longitudinale ha mai dimostrato che alti livelli di testosterone sono associati ad aumentata prevalenza di malattie cardiovascolari; per di più la presenza di bassi livelli di testosterone è associata ad un profilo cardiovascolare sfavorevole. A conferma di ciò molti studi suggeriscono un effetto benefico del testosterone sul sistema cardiovascolare nei soggetti ipogonadici correttamente trattati [19]. Bisogna comunque tenere conto delle controindicazioni assolute alla terapia sostitutiva con testosterone quali carcinoma mammario e carcinoma prostatico presente o sospetto, sintomi ostruttivi delle basse vie urinarie non ancora indagati, elevati livelli di ematocrito (> 50%), sindrome delle apnee notturne soprattutto se associato a broncopneumopatia ostruttiva. L’effetto collaterale principalmente osservato è la policitemia [20]. La terapia sostitutiva con testosterone nei maschi ipogonadici beta-talassemici ha mostrato risultati comparabili a quelli ottenuti in ipogonadici non talassemici [21-22].

Gonadotropine:

Le gonadotropine sono il trattamento di scelta dell’ ipogonadismo ipogonadotropo. Purtroppo la necessità di effettuare numerose somministrazioni settimanali e i costi elevati ne relegano spesso l’utilizzo ai periodi in cui si desidera indurre o ripristinare la fertilità mediante stimolo della spermatogenesi e alla necessità di promuovere lo sviluppo dei testicoli. Lo schema terapeutico classico prevede la somministrazione sottocutanea profonda o intramuscolare di FSH, 75-150 UI, per 3 volte alla settimana e di gonadotropina corionica umana (HCG) al dosaggio di 1000-2000 U.I. per 2-3 volte alla settimana. Il periodo di somministrazione è variabile e dipende dai risultati attesi, variando da un minimo di almeno 3-6 mesi fino a 12-24 e più mesi. Il target terapeutico è l’ottenimento della spermatogenesi con eventuale crioconservazione del seme o l’ avvenuta fecondazione. La terapia con gonadotropine determina crescita testicolare e induzione della spermatogenesi in una percentuale di circa 80-90% dei pazienti con testicoli regolarmente discesi nello scroto. I dati presenti in letteratura sulla terapia con gonadotropine dei maschi β-talassemici sono carenti ma incoraggianti. Il risultato dipende dalla capacità dei testicoli di rispondere allo stimolo gonadotropo e quindi dall’integrità delle gonadi maschili [23-24]. E’ fondamentale ricordare che per ottenere lo sviluppo volumetrico dei testicoli è necessario l’utilizzo di HCG e FSH e che tale risultato non è ottenibile con la somministrazione di testosterone. Fattori predittivi di potenziale risposta alle gonadotropine sono la presenza di testicoli discesi nello scroto e non danneggiati da patologie croniche o da farmaci. Dati preliminari e ancora non conclusivi sembrano suggerire che una precedente terapia con androgeni, volta in questo caso allo sviluppo puberale, può essere una variabile indipendente che riduce le probabilità di successo delle gonadotropine, ritardando la comparsa di spermatogenesi, peggiorandone le caratteristiche e riducendo le probabilità di concepimento [25-27].

Conclusioni:

L’aumento della sopravvivenza dei pazienti affetti da β-talassemia ha aumentato la frequenza di complicanze croniche e tra queste l’ipogonadismo, prevalentemente ipogonadotropo. Tale patologia comporta seri problemi in termini di mancato o arrestato sviluppo puberale, calo del desiderio sessuale e infertilità, aumentato rischio di osteoporosi e malattie cardiovascolari e ridotta qualità della vita. E’ quindi di fondamentale importanza riconoscere precocemente questa complicanza per poterla trattare in maniera efficace. Al fine di conseguire tale risultato è necessaria una fattiva collaborazione tra l’ematologo e l’endocrinologo. Altro aspetto di rilevanza sociale e scientifica è la prevenzione. Attualmente una discreta fetta delle risorse scientifiche nei confronti della talassemia major è rivolta alla sua prevenzione e una moderna strategia preventiva necessita di un’educazione sanitaria capillare rivolta quindi sia al personale sanitario che alla popolazione. La migliorata prognosi della β-talassemia apre un altro scenario di informazione ed educazione sanitaria: quello di far comprendere alla popolazione che il paziente β-talassemico può procreare e sposando un soggetto non portatore può avere figli non malati, anche se portatori sani. Qualora invece si tratti di coppie di portatori sani, cioè a rischio genetico, queste dovranno ricevere tutte le informazioni relative alla diagnosi prenatale, alla malattia, alle migliorate aspettative di vita di un eventuale figlio affetto ed agli attuali presidi terapeutici.

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Tabella 1:

Principali endocrinopatie nei pazienti β-talassemici

Tabella 2:

Quadro clinico dell’ipogonadismo a seconda dell’epoca di insorgenza

Tabella 3:

Quadro sinottico dei farmaci citati

Tabella 1:

Principali endocrinopatie nei pazienti β-talassemici

Organo coinvolto	Patologia
Ipofisi	Ipogonadismo ipogonadotropo Ritardato, ridotto o mancato sviluppo puberale
Gonadi	Ipogonadismo ipergonadotropo Ritardato, ridotto o mancato sviluppo puberale
Ipofisi/gonadi	Bassa statura/ Ridotta velocità di crescita staturale
Tiroide	Ipotiroidismo
Paratiroidi	Ipoparatiroidismo
Pancreas esocrino	Intolleranza glicidica, diabete mellito

Tabella 2: